ENFERMEDADES RESPIRATORIAS DE ORIGEN OCUPACIONAL

las enfermedades de origen ocupacional o profesionales 

constituyen un grupo de procesos patológicos cuya principal característica es la relación causal entre el trabajo y la aparición de la enfermedad.

Dentro del espectro de las enfermedades de origen laboral u ocupacional, las afecciones dermatológicas y del aparato respiratorio son las más frecuentes, circunstancia fácil de comprender, debido a que son los dos órganos de la economía con una mayor interacción con los agentes ambientales

QUE TIPO DE SUSTANCIAS AFECTAN LOS 

PULMONES? 

 Imagen 1: enfermedades ocupacionales: en linea:  https://www.google.com.co/search?q=enfermedades+ocupaciones&rlz=1C1CHJL_esCO618CO618&espv=2&biw=1366&bih=667&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=iOZsVdLIMqzjsASZ1IKIDg&ved=0CAYQ_AUoAQ#imgdii=PONMsT-Frybh8M%3A%3BPONMsT-Frybh8M%3A%3B_D1XEm_OyGINgM%3A&imgrc=PONMsT-Frybh8M%253A%3BkEbMJW79dRJGjM%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.neumologica.org%252Fimages%252FOcupacional%252Focupac1.jpg%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.neumologica.org%252Focupacional.htm%3B453%3B349

Muchas substancias que se encuentran en el lugar de trabajo pueden causar problemas con la respiración o enfermedad pulmonar. Algunas de ellas son las siguientes:

• Polvos derivados de cosas tales como madera, algodón, carbón, asbestos, sílice y talco. El polvo a partir de granos de cereal, café, pesticidas, derivados de medicamentos o enzimas, metales y fibra de vidrio también puede hacerle daño a sus pulmones.
• Humos tales como los que provienen de metales que están siendo calentados y enfriados rápidamente. Este proceso produce partículas sólidas y finas que son transportadas por el aire. Ejemplos de trabajos que implican exposición a humos a partir de metales y otras substancias que se calientan y enfrían rápidamente incluyen soldador, fundidor, personas que trabajan en las calefacciones para casas, los que trabajan haciendo cerámicas, en fabricación de plástico y en operaciones con caucho (hule).
• Humo a partir de la quema de materiales orgánicos. El humo puede contener una variedad de polvos, gases y vapores dependiendo de lo que se esté quemando. Los bomberos tienen un alto riesgo.
• Gases tales como formaldehído, amonio, cloro, dióxido de azufre, ozono y óxidos nitrosos. Estos gases se pueden encontrar en trabajos donde ocurren reacciones químicas y en trabajos que operan bajo temperaturas elevadas tales como soldadura de distintas clases, fundición, secar hornos y trabajar con calefacciones.
• Vapores que son una forma de gas que despiden todos los líquidos. Los vapores, tales como lo que despiden los solventes, usualmente irritan la nariz y la garganta primero, antes de afectar los pulmones.
• Rocío o aerosoles a partir de pinturas, lacas por ejemplo barnices, fijadores para el cabello, pesticidas, productos de limpieza, ácidos, aceites y solventes tales como trementina.

ETIOPATOGENIA

Para la American Lung Association las EPO (Enfermedades Pulmonares Ocupacionales) son la causa principal de enfermedades relacionadas con el trabajo y la mayoría de ellas aparecen tras una exposición repetida y prolongada,aunque una única exposición intensa a un agente nocivo puede inducir lesión pulmonar. La reacción pulmonar se relaciona con factores dependientes del agente inhalado y del sujeto así como de las medidas de prevención personal e industrial adoptadas. Además, han de tenerse en cuenta factores modificadores como el tabaquismo y la edad

imagen 2: aparato respiratorio: en linea:https://www.google.com.co/search?q=anatomia+pulmonar&rlz=1C1CHJL_esCO618CO618&espv=2&biw=1366&bih=667&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=bOpsVb9XlvuwBMH3g-AM&ved=0CAYQ_AUoAQ#tbm=isch&q=aparato+respiratorio&imgrc=Y1jJZ__4OjJu9M%253A%3Be8xmAh-vN0E0IM%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.importancia.org%252Fwp-content%252Fuploads%252FSistema-Respiratorio.jpg%3Bhttp%253A%252F%252Fwww.importancia.org%252Fsistema-respiratorio.php%3B700%3B535

ZONA AFECTADA
VÍAS AÉREAS ·         Rinitis traqueítis ·         Bronquitis bronquiolitis ·         Asma ·         EPOC ·         Síndrome de defunción reactiva de vías aéreas PARÉNQUIMA ·         Neumoconiosis ·         Alveolitis alérgicas extrínsecas ·         Fibrosis pulmonar intersticial ·         Neumonitis toxicas ·         Edema del pulmón ·         Tuberculosis PLEURA ·         Placas pleurales derrame pleural no maligno. ·         Mesotelioma ·         Tuberculosis NEOPLASIAS   Cáncer de pulmón ·        Mesotelioma
Tabla 1: clasificación de la EPO(enfermedad pulmonar ocupacional) según el agente provocarte y la ocupación.en linea: http://www.neumosur.net/files/EB03-35%20ocupacionales.pdf

CATEGORÍAS DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA OCUPACIÓN:

tabla 2: ambientes actividades y contaminantes asociados a enfermedades respiratorias 

Ambiente	Actividad condición especifica	Contaminantes
externo	Condiciones atmosféricas medios de transportes	NO2 SO2 Smog Oxidantes fotoquímicos Ozono Partículas respirables Aerosoles ácidos Agentes biológicos Productos de combustión
Domestico	Casa de habitación	Humo de cigarrillo Humo de leña Agentes biológicos Productos de combustión Compuestos orgánicos volátiles
Laboral	Agricultura Minería Industria Artesanía Actividad forestal Actividad profesional- oficina	Polvos inorgánicos Humos y gases irritantes Carcinógenos
otros	Altitud Oxigeno Monóxido de carbono Radiación ionizante	Presión de O2 FIO2 elevada, O2 hiperbárico CO-incendios, accidentes, “ smke” Radioterapia Presión barométrica

enFERMEDADES RESPIRATORIAS OCUPACIONALES SEGÚN EL AGENTE CAUSAL.
Tabla 3: agentes causales de la patología respiratoria

Agente causal	Patología respiratoria
Polvos inorgánicos	Neumoconiosis Bronquitis y bronquiolitis EPOC
Polvos orgánicos	Alveolitis alérgica extrínseca Asma ocupacional Bronquitis y bronquiolitis EPOC
Gases, vapores, humos y aerosoles irritantes	Laríngeo traqueítis Bronquitis y bronquiolitis EPOC Asma ocupacional Edema pulmonar Fibrosis pulmonar
Carcinógenos	Cáncer pulmonar Mesotelionia pleural

CONTAMINANTES AMBIENTALES MAS COMUNES
Tabla 4: contaminante y agente relacionado

Contaminante	Agente
Gases	Oxígeno, ozono NO2, NO2 Cloro Amoniaco Fosgeno Sulfato de hidrogeno
vapores	Solventes orgánicos Metales: canio, mercurio
Polvos	Orgánicos Inorgánicos
Humos	Material solido orgánico Metales
Aerosoles solidos líquidos	Smoke Material particulado PM10 PM2,5

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS OCUPACIONALES Y AMBIENTALES FRECUENTES

Tabla 5: enfermedad respiratoria y agente ocupacional

Enfermedad	Agente ocupacional
Enfermedad intersticial Neumoconiosis Alveolitis alérgica extrínseca	Sílice, asbesto, silicatos, carbón, hierro Polvos organicos
Edema pulmonar no cardiogenico	Gases, vapores, humos
Enfermedad pleural Placas, derrame, neoplasia	Asbesto
Enfermedades de la vida aérea Laringo-traqueitis bronquitis crónica Asma Bronquiolitis EPOC	Vapores, gases, humos Polvo mineral, cereales, humos, gases Polvo de algodón, diisocianato de tolueno Polvo mineral, gases Humos, humo de leña sílice y polvos mixtos
Carcinoma bronco génico	Uranio, niquel, humo de cigarrillo, cromo
Infección respiratoria	Psitacosis, fiebre Q, coccidiomicosis

ALGUNAS PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON LA OCUPACIÓN Y SUS PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO

1- Cáncer

Hace mucho tiempo se reconoció que algunos tipos de cáncer estaban asociados con exposiciones ocupacionales. La primera observación la hizo Sir Percival Pott, quien en 1775 observó una elevada ocurrencia de cáncer de escroto entre los deshollinadores. En 1895, Rehon informó sobre 3 casos de cáncer de vejiga urinaria entre 45 trabajadores de una fábrica de tintes de anilinas. En un principio se creyó que era la anilina, pero estudios posteriores en otros países demostraron que los agentes causantes eran la naftalina y la benzidina. Desde entonces, muchas exposiciones ocupacionales han sido identificados como carcinógenos seguros o probables.

La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) ha llevado a cabo un programa para evaluar el riesgo carcinogénico de los agentes químicos en humanos. Por ello, existe la clasificación siguiente:

* Grupo 1: Carcinógenos para el hombre (evidencia suficiente).

* Grupo 2A: Probablemente carcinógenos para el hombre.

* Grupo 2B: Posiblemente carcinógenos para el hombre.

* Grupo 3: No clasificables en cuanto a su carcinogenicidad para el hombre.

* Grupo 4: Probablemente no carcinógenos para el hombre.

2- Enfermedades respiratorias crónicas in específicas (ERCI).

El comité de expertos de la OMS en identificación y control de las enfermedades relacionadas con el trabajo,2 señala que la ERCI es un término general utilizado para describir los grupos de procesos en los que existe expectoración crónica y/o hipoventilación en reposo y/o durante el ejercicio. Estos procesos incluyen (la bronquitis crónica, el enfisema y el asma bronquial). Todas estas enfermedades pueden exacerbarse aguda o crónicamente y complicarse por infecciones respiratorias (IRA). En algunas de ellas pueden hallarse involucrados mecanismos inmunológicos. Son, indudablemente, enfermedades de etiología múltiple y representan un ejemplo clásico de los trastornos que pueden tener su origen principalmente con el trabajo, así como estar relacionados con fenómenos sociales de urbanización e industrialización.

Ej: Polvo de algodón, Bisinosis

Se señala que “el concepto ocupacional es más legal que médico”, por lo que hay una serie de factores de riesgo en ERCI, que no necesariamente se enmarcar en el ámbito laboral, como pueden ser el consumo de tabaco, la contaminación del aire, las condiciones atmosféricas, los factores socioeconómicos, los factores familiares y genéticos, la predisposición atópica, la reactividad bronquial, las enfermedades respiratorias infantiles, y finalmente las exposiciones ocupacionales

La bronquitis crónica se ve con mucha frecuencia en mineros, panaderos, siderometalúrgicos, obreros de las fundiciones, fábricas de papel, los granjeros y los trabajadores del algodón, entre otros. Por otra parte, existen numerosas causas conocidas de asma relacionada con el trabajo, como son la exposición a metales, plásticos, productos químicos orgánicos, productos farmacéuticos, productos vegetales y animales. En general, se desconoce la pre-valencia de asma relacionadas con el trabajo.

El asma bronquial relacionada con el trabajo, es un trastorno con obstrucción generalizada de las vías aéreas, que está provocado por la inhalación de sustancias o materiales que manufactura o usa directamente un trabajador, o por aquellas que están presentes incidentalmente en el lugar de trabajo.

3- Trastornos músculoesqueleticos

Los trastornos músculoesqueleticos o del sistema osteomiarticular (SOMA) relacionados con el trabajo resultan un problema significativo a nivel mundial. La solución de estos problemas ha estado últimamente concentrada en los aspectos médicos y de rehabilitación y los costos de la compensación al trabajador. 

4- Enfermedad coronaria

La enfermedad coronaria (EC) es el principal contributor a la mortalidad cardiovascular e incluso a la mortalidad general, en los países más industrializados. Algunos factores de riesgo bien conocidos explican cerca de la mitad de su ocurrencia.

5- Respuestas conductuales y síntomas psicosomáticos.

Varios factores relacionados con el trabajo pueden provocar estrés mental. Los estresantes importantes son las condiciones ergonómicas adversas y el trabajo por turnos, una sobrecarga de trabajo, poca carga de trabajo junto con aburrimiento, infrautilización de habilidades psicológicas, discrepancias entre expectativas y capacidades por un lado, y el papel en la organización por otro, junto a un desarrollo insatisfactorio de la carrera, peligro físico, malas relaciones personales en el trabajo, así como también una mala estructura organizativa y atmósfera.pueden servir como indicadores de efectos en los estudios sobre el estrés relacionado con el trabajo.

vídeo 1: las enfermedades respiratorias ocupacionales: en linea: https://www.youtube.com/watch?v=z58i69yEtgo

ASBESTOSIS

Es una neumoconiosis producida por la inhalación de asbesto; mineral empleado en el sector de las industrias azucareras y de textiles en Colombia; esta caracterizada por la generación de fibrosis pulmonar difusa y progresiva y con manifestaciones mas severas como el mesotelioma y la muerte, es una enfermedad con alta tasa de mortalidad y discapacidad a nivel ocupacional por lo cual se ha convertido en motivo de preocupación para la salud publica, es una enfermedad que no tiene cura y es irreversible.

los asbestos también conocidos como amianto, son sustancias de origen natural que se separan en fibras que son inhaladas por el cuerpo, realizan su trayecto hacia el parénquima pulmonar y causan la enfermedad; estas fibras se separan en dos grupos:

• Fibras de Serpentina: En este grupo se encuentra el crisotilo, son fibras curvadas también conocido como el amianto blanco, son consideradas menos toxicas y son la variedad comercial mas usada en todo el mundo.
• Fibras de Anfiboles: En este grupo se encuentran amosita(amianto marrón), crocidolita(amianto azul), tremolita (amianto gris) y antofilita(amianto amarillo), que son fibras rectas y mucho más peligrosas.

PATOGÉNESIS DE LA ASBESTOSIS

La asbestosis induce en el parénquima pulmonar se debe a varias causas, entre las cuales se encuentran el efecto toxico de las fibras microscópicas directamente en las células pulmonares y se cree que el daño también es causado por la liberación de diferentes mediadores como los ROS(especies reactivas del oxigeno), enzimas como proteasas, citoquinasas y factores de crecimiento; la exposición crónica al asbesto hace que se desarrolle dentro del pulmón una reacción inflamatoria crónica con infiltración de múltiples células que ira progresando de forma lenta a una fibrosis pulmonar.

Imagen 3: Asbestosis: en linea: http://www.medicalmediaimages.com/images/legal/asbestosis-mesothelioma/82

CLÍNICA

La asbestosis causa fibrosis intersticial difusa; los síntomas dependen de la intensidad y duración de la exposición y pueden pasar hasta hasta 10 años de exposición antes de manifestarse; la disnea progresiva es el síntoma mas común, otros síntomas incluyen tos persistente, no productiva, hemoptisis, sibilancias y dolor torácico.

la presencia de disnea y sibilancias están asociadas a la disminución de la capacidad ventilatoria en un 11- 17% en pacientes expuestos a asbestos; la tos , flema y síntomas de bronquitis crónica están asociadas en un 2-8%.

Imagen 4:Asbestosis Rx torax: en linea:https://www.google.com.co/search?q=fibrosis+intersticial+difusa&rlz=1C1CHJL_esCO618CO618&espv=2&biw=1366&bih=667&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ei=_QxtVcOUK-fasATi9YK4DQ&ved=0CAYQ_AUoAQ#tbm=isch&q=asbestosis+rx+torax&imgrc=zmDviAQvY_ZHMM%253A%3BV6b-fj6JY831nM%3Bhttp%253A%252F%252Fimage.slidesharecdn.com%252Fenfermedadespulmonaresocupacionalessalomn-130624143139-phpapp02%252F95%252Fenfermedades-pulmonares-ocupacionales-20-638.jpg%253Fcb%253D1372084444%3Bhttp%253A%252F%252Fes.slideshare.net%252FSaL0CkY%252Fenfermedades-pulmonares-ocupacionales-salomn%3B638%3B479

TRATAMIENTO

No hay una terapia especifica para el tratamiento de la asbestosis. El objetivo principal es la prevención de la enfermedad, después de establecida los pacientes deben recibir el mismo soporte de las otras enfermedades de fibrosis intersticial difusa; el paciente se debe retirara del estimulo por efecto entre la exposición del asbesto y el tabaquismo en cuanto al compromiso pulmonar, es importante que el paciente con asbestosis deje de fumar; el tratamiento es de soporte y en caso de hipoxemia en reposo o con el ejercicio se debe administrar oxigeno suplementario , se tiene como opción la rehabilitación pulmonar. En ultimo termino esta el trasplante pulmonar se lleva a cabo si las condiciones basales así lo permiten.

ENFERMEDAD DEL PULMÓN DE GRANJERO

Imagen 5:enfermedad de pulmón de  granjero:En linea:

Es una neumopatia intersticial difusa causada por la presencia de una inflamación del tejido intersticial; es una reacción alérgica causada por la inhalación de esporas de los actinomicetos presentes principalmente en el heno mohoso aunque también puede afectar a otro tipo de cultivadores. 

PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD DEL PULMÓN DE GRAJERO 

La neumonitis por hipersensibilidad esta mediada por mecanismos inmunes; el responsable mas común es un microorganismo o una proteína animal o vegetal extraña, aunque la inhalación de sustancias químicas simples en grandes cantidades también puede producir la enfermedad. 

los pacientes expuestos al agente contaminante desarrollan síntomas que producen una enfermedad parenquimatosa crónica progresiva por la exposición continua al antígeno; se presenta infiltración linfocitaria y por células plasmáticas en las vías aéreas y en los septos alveolares engrosados; los granulomas son únicos, no necrotizantes y se distribuyen de forma aleatorizada por el parénquima sin causar afectación de la red vascular. La fibrosis es leve, aunque esto depende del estadio de la enfermedad. se evidencia cierto grado de bronquiolitis en un 50% de los pacientes con pulmón de granjero.

CLÍNICA

Dependiendo del estadio de la enfermedad se producen diferentes síntomas:

• Agudo: Episodios de fiebre, escalofríos, tos y disnea en una persona sensibilizada previamente y que se expone de nuevo al antígeno se presentan los síntomas entre las 4 a 8 horas siguientes; se pueden presentar nausea , anorexia y vómitos; a la auscultación se pueden identificar estertores fino o medios inspiratorios, son poco frecuentes las sibilancias.
• Subagudo: se presenta tos y disnea durante días o semanas, esta progresa hasta obligar al ingreso del paciente.
• Crónica: Se presenta disnea de esfuerzo progresiva,  tos productiva, fatiga y perdida de peso en meses o años , lo cual puede evolucionar a insuficiencia respiratoria.

los hallazgos radiológicos pueden variar desde la normalidad a la fibrosis intersticial difusa; se pueden observar infiltrados nodulares o parcheados bilaterales, refuerzo de la trompa bronco vascular o un fino patrón acilar, que sugiere un edema pulmonar; se presenta con poca  frecuencia el derrame pleural y adenopatias hiliares.

se presenta un patrón restrictivo con reducción de los volúmenes pulmonares, una menos capacidad de difusión del monoxido de carbono, alteraciones de la relación ventilación- perfusión e hipoxemia.

Imagen 6: neumopatia intersticial difusa: 

TRATAMIENTO

El tratamiento mas eficiente es el cese de la exposición al antigeno causante de la sintomatologia; en su estadio agudo es autolimitante si se evitan las futuras exposiciones al antigeno; los asteroides son útiles en los casos agudos o subagudos graves, la administración de 60 mg/d de perdnosina durante 1 a 2 semanas con disminución de la dosis hasta 20mg/d en las 2 semanas siguientes y posteriores disminuciones de 2,5 mg a las semana hasta la retirada completa.

ASMA OCUPACIONAL

Es una obstrucción reversible, difusa e intermitente de las vías aéreas producida por un alergeno presente en el lugar de trabajo; suele empezar tras 18 meses a 5 años de exposición y nuca se produce al mes de empezar a trabajar a menos de que exista una sensibilidad previa, el asma ocupacional afecta a una minoría de los trabajadores.

Imagen 7:asma ocupacional:En linea: http://leodea1.blogspot.com/2015/02/el-asma-y-sus-causas.html

PATOGENESIS 

Entre los alergenos que causan el asma ocupacional se incluyen los granos y el aceite de castor, las enzimas empleadas en la producción de detergentes y en la industria del cuero y la cerveza, la madera de cedro rojo occidental, los oso cianatos, el formol. los antibióticos, las resinas epoxi y el te; el bronco-espasmo se puede producir al poco tiempo de la exposición o retrasarse hasta las 24 horas , con recidivas nocturnas durante una semana o mas sin que se repita la exposición. 

CLÍNICA

Los pacientes pueden referir disnea, opresión torácica, sibilancias y tos, asociados con frecuencia a síntomas respiratorios altos como rinorrea, estornudo o lagrimeo; los sintamos se pueden presentar en horas de trabajo tras la exposición a un vapor o polvo especifico, los síntomas suelen desaparecer durante los fines de semana o en vacaciones.

TRATAMIENTO

El principal tratamiento es la supresión de la exposición del polvo, las personas susceptibles deben ser retiradas del ambiente que le produce síntomas asmáticos; el tratamiento del asma incluye bronco dilatadores orales o en aerosol, teofilina y en casos graves asteroides.

SILICOSIS

Es una neumoconiosis causada por inhalación de polvo de sílice cristalino libre (dióxido de silicio y cuarzo), esta caracterizada por fibrosis pulmonar nodular y en sus estadios mas avanzados por un conglomerado fibroso con insuficiencia respiratoria.

Video 2: Silicosis; en linea: https://www.youtube.com/watch?v=J4-NguWS3Ok

PATOGENESIS

Los macrofagos alveolares engloban las partículas de sílice que entran a los linfáticos y al tejido intersticial; esto causa que se liberen enzimas citotoxicas causando la fibrosis del parénquima pulmonar. Cuando un macrofago muere se liberan partículas de sílice que son englobadas por otros macrofagos y se repite el proceso; los cambios morfológicos se caracterizan por la formación de nódulos silicoticos fibrosos por todo el pulmón. los macrofagos que mueren liberan la sílice hacia el tejido intersticial que rodea la segunda división de los bronquiolos respiratorios, donde se forma un nódulo.

CLÍNICA

Los pacientes con silicosis nodular simple no presentan síntomas respiratorios ni insuficiencia pulmonar, en ocasiones pueden presentar tos productiva pero esta es debida a la bronquitis industrial.
la silicosis conglomerada puede determinar una disnea grave. con tos y producción de esputo, la gravedad de la disnea depende del tamaño de los conglomerados pulmonares .

TRATAMIENTO

el principal tratamiento es el control eficaz del polvo , en ultima medida se encuentra el trasplante de pulmón. Los pacientes con obstrucción de la vía aérea deben ser tratados igual que los que tienen neumopatia obstructiva crónica. La profilaxis de por vidas con isoniazida puede estar indicada en los pacientes que han sido tratados con anterioridad por un tbc activa.

  

Video 3: Neumoconiosis ocupacional:https://www.youtube.com/watch?v=JnBiaRzikWY

BIBLIOGRAFIA

• Robaina, C.,Sevilla, D. (2003). Epidemiologia de las enfermedades relacionadas con la ocupacion. Revista Cubana de Medicina General Integral, 19 (4),225-236. En linea:  http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864 21252003000400010&script=sci_arttext.
• Escobar, S.,De la Cuesta,S.,Gomez,N., Gomez, M.C., Maya,J.,Ramos,S.,Vasquez,E. (2012).Asbestosis: epidemiologia, prevencion y tratamiento. Revista CES Salud Publica. 3(2), 251-258. En linea: http://revistas.ces.edu.co/index.php/ces_salud_publica/article/view/2152/1534.
• Porter, R., Kaplan, J. (2014).Enfermedades Pulmonares por Hipersensibilidad. En MM Beers (editor). El Manual de Merck. Barcelona: editorial Oceano. En linea: http://www2.univadis.net//opencms5/opencms/manual_merck/06/MM_06_76.
• Porter, R., Kaplan, J. (2014).Neumopatias profesionales. En MM Beers (editor). El Manual de Merck. Barcelona: editorial Oceano. En linea: http://www2.univadis.net//opencms5/opencms/manual_merck/06/MM_06_75